Shlomo Sackstein | Biopuremax LTD
A destilação tem sido o carro chefe como um processo final na produção de Água para Injeção (WFI) desde que se possa lembra,embora a Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) tenha permitido outros processos de produção além da destilação. No entanto, a destilação permaneceu o “Golden Standard” [1].
Isso não é surpreendente, uma vez que a Farmacopeia Europeia (EP) tem consistentemente afirmado que a WFI não deve apenas atender às especificações da monografia, mas também deve ser evaporada e condensada em uma unidade de destilação adequada [2]. No entanto, como poucas empresas produzem exclusivamente para o mercado americano, a destilação sempre foi necessária.
Por outro lado, houve muito interesse em mudar a inequívoca demanda da Farmacopeia Europeia por destilação. Pesquisas mostraram que mais de 73% dos usuários farmacêuticos e mais de 77% dos fornecedores do sistema responderam positivamente à pergunta: “A fabricação de WFI através de osmose reversa (em vez de destilação) é interessante para você – respectivamente, seria uma alternativa para você se fosse aprovada na Europa? ” [3]
Esse interesse é compreensível à luz da considerável economia de investimento de capital em equipamentos para sistemas baseados em membrana em relação aos equipamentos de produção térmica. De fato, a recomendação é para o pré-tratamento à base de membrana para destilação [4][5],de modo que a maioria dos destiladores de WFI são alimentados com água para os padrões de Água Purificada (PW). Neste caso, o investimento em unidades de destilação ainda se soma ao investimento em equipamentos de produção à base de membrana.
Quanto aos custos operacionais, se o gasto energético com evaporação e condensação da, de alimentação for economizado pela não instalação de equipamentos de destilação, os custos totais do ciclo de vida, o investimento e o funcionamento, podem ser drasticamente reduzidos.
Levou muitos anos para a Farmacoeia Europeia (EP) permitir o uso de tecnologia baseada em membrana, sem necessidade de destilação final. O processo começou em 1999 [6] com uma conferência internacional que deliberou se permitiria a osmose reversa com/sem tecnologias adicionais, por exemplo, eletrodeionização contínua (CEDI) e/ou ultrafiltração (UF) como método alternativo de produção de WFI sem necessidade de um destilador.
A principal preocupação dos reguladores foi a possível contaminação microbiológica do WFI não passando por um processo térmico de ebulição, evaporação e condensação [6 ][77].
Na pesquisa European Compliance Academy (ECA) de 2011 [8], usuários finais e fornecedores de sistemas foram questionados por que, nos EUA, a destilação era frequentemente usada para a produção de WFI, embora fosse possível usar sistemas baseados em membrana. Os 28% dos usuários finais e mais de 36% dos fornecedores do sistema achavam que com os sistemas atuais o risco microbiano é muito alto. Em sistemas típicos de pré-tratamento, a principal preocupação operacional em relação ao carvão ativado é o acúmulo de microrganismos e a proliferação de microrganismos em abrandadores [9][10]. Esses micróbios serão alimentados diretamente para as membranas de osmose reversa e causarão contaminação da superfície e incrustação dessas membranas com impacto na água do produto e nos parâmetros operacionais.
A Farmacoeia Europeia (EP) mudou, mas devemos também mudar nossos sistemas em vista desses problemas? Uma solução para esses problemas é a seguinte tecnologia, que permitirá a produção de WFI baseada apenas em membranas sem destilação.
Tecnologia livre de novas mídias e livre de produtos químicos
Redutor de incrustação eletrolítica (ESR)
O ESR é um reator eletricamente alimentado para reduzir a incrustação na água de alimentação da osmose reversa, a fim de inibir a precipitação da incrustação nas membranas.
O sistema não tem peças móveis e não tem abrandadores de resina orgânica.
Não há lavagem, regeneração e nem dosagem química.
O ESR é baseado na precipitação da incrustação elétrica. A unidade é composta por uma câmara de reação cilíndrica metalica, que é o cátodo, com um eletrodo de titânio central que é o ânodo.
Uma corrente elétrica é passada através da água e algumas das moléculas são divididas em íons OH– e H+. Esta divisão faz com que um pH muito alto se forme no interior do cátodo. Como o pH alto é um fator crítico na precipitação de dureza pelo Índice de Saturação Langelier [11],forma-se a incrustação no cátodo e é removido da água.
Como parte da incrustação foi removida da água em recirculação, nenhuma dureza precipitará nas membranas de osmose reversa.
O equilíbrio a seguir denota a reação química [12]:
Ca2+ + 2HCO3−⇋ CaCO3 + CO2 + H2O
Ca+2 + CO3-2 ↔ CaCO3
O processo também reduzirá os altos níveis de contaminantes de sílica, ferrita e manganês. Esta é uma vantagem especial, pois a remoção desses contaminantes não é satisfeita com os abrandadores típicos com ou sem adição de anti-incrustante.
A incrustação do ESR é removida do cátodo pela reversão da corrente elétrica, que fará cair a incrustação na água e será descarregada para drenar.
O ESR não tem peças móveis nem consumíveis para serem substituídos.
Uma vantagem adicional da ESR é a geração de cloro livre dos cloretos na entrada de água de alimentação.
O equilíbrio a seguir denota essa reação [12]2]:
Cl– + H+ HCL
HCl + HCl Cl2 + H2
Este subproduto de cloro livre é um fator natural que mantém o ESR limpo de biofilme.
A água tratada ESR é desclorada com uma unidade HOD, por exposição à radiação ultravioleta que decompõe o cloro livre [13].
É de conhecimento comum que a radiação UV reduzirá a concentração de cloro livre e cloraminas [13] [14].
Os raios ultravioleta quebram as ligações químicas do cloro ou cloramina livres para formar ácido clorídrico e outros subprodutos. Quando irradiado com uma dose suficiente de UV, a reação para cloro livre, como ácido hipocloroso, é a seguinte:
2HOCl → 2HCl + O2
Quando irradiado com uma dose suficiente de UV, a reação para a água contendo cloramina e cloro livre, como ácido hipocloroso, é a seguinte:
2NH2Cl + HOCl → N2 + 3HCl + H2O
A membrana da osmose reversa rejeita facilmente os subprodutos das reações [13].
O HOD é uma unidade UV muito poderosa com lâmpadas UV de média pressão que têm picos de alta energia nos comprimentos de onda necessários para a destruição do cloro, que estão concentrados na área de 240 nm e na área de 290 nm [15].
Com efeito, o HOD removeu as substâncias oxidantes na água, que poderiam danificar as membranas de poliamida, permitir a passagem de íons através das membranas e / ou prevenir danos à unidade de eletrodeionização contínua a jusante (CEDI).
O HOD não tem peças móveis, mas precisa da substituição da lâmpada UV a cada 6 meses.
Como pode ser visto na Figura 1, a foto-desativação segue uma curva de decomposição exponencial, a dose necessária para reduzir 1 ppm de cloro livre é acima de 1700 mJ/cm2.
Figura 1 – Curva de decomposição exponencial [16]
Às vezes, é necessária uma redução de 1,5 ppm ou de 2 ppm, dependendo do tipo de pré-tratamento e do fator de segurança do projeto, nesse caso, seriam necessárias doses ainda maiores de UV.
Combinando o ESR, HOD, Osmose Reversa e CEDI
Como pode ser visto na Figura 3, o sistema começa com uma caixa d’água de entrada, unidades ESR e HOD com filtragem intermediária. Esta água pré-tratada é alimentada diretamente em uma combinação Osmose Reversa-CEDI.
Figure 3 – Diagrama de fluxo da combinação ESR-HOD-RO-CEDI [122]
O ESR e o HOD foram projetados para passar por higienização por água quente a 85°C-95°C. Os materiais de construção do ESR são inox SS316L e Titanium e os do HOD são inox SS316 e Quartzo.
Não há carga biológica, pois não há meio orgânico no sistema e o sistema é higienizado com água quente desde a entrada de água até a saída do CEDI.
Este sistema opera sem instrumentação complicada ou loops de feedback sofisticados. O sistema funciona sem peças móveis, a não ser bombas, e não necessita de enxágues ou retrolavagens.
O sistema opera há anos em diferentes locais, e atende políticas sustentáveis, pois nenhuma água é desperdiçada, nenhum produto químico é usado e nenhuma mídia utilizada ou substituída.
Redução contínua de bactérias (CBR) – a destruição das bactérias é inerente à operação contínua
Como o sistema não possui resina orgânica ou filtro de carvão, não há captura de micróbios.
Quando o sistema opera, ele reduz ativamente a carga biológica pelo seguinte processo:
No tanque de água de entrada, o volume de água é constantemente substituído e diluído com água limpa da saída do ESR, consulte a figura 3. O ESR gera constantemente cloro livre e mantém os reatores ESR livres de crescimento e o HOD reduz ainda mais a carga biológica com altas doses de irradiação UV.
O sistema requer higienização com água quente apenas na inicialização ou após a substituição da lâmpada UV.
Combinação de ESR, HOD, Osmose Reversa e CEDI para água de qualidade WFI
Vários locais possuem o sistema instalado; um site é apresentado aqui onde o desempenho total do sistema foi estudado para compatibilidade com os padrões WFI. O sistema de produção de água combina as tecnologias ESR-HOD-Osmose Reversa-CEDI.
O sistema de pré-tratamento e produção foi validado com os seguintes dados condensados na Tabela 1 [12]:
Tabela 1: Dados PQ, amostrados ao longo de um período de dois (2) meses
Contagem total Micro UFC/100ml | E.COLI UFC/100ml | Pseudomonas UFC/100ml | Coliformes UFC/100ml | Fungo UFC/100ml | ||||||
Posição
no sistema |
Média | Padrão | Média | Padrão | Média | Padrão | Média | Padrão | Média | Padrão |
Entrada de água | 15.800 | 0-78.000 | 47 | 1-227 | 24 | 0-82 | 201 | 28-910 | 13 | 0-48 |
Tanque de armazenamento de água | 127 | 0-1.000 | 0 | 0 | 0,167 | 0-1 | 1,375 | 0-11 | 0 | 0 |
Saída ESR | 50 | 0-300 | 0 | 0 | 0,167 | 0-1 | 0,25 | 0-4 | 0 | 0 |
Saída HOD | 5 | 0-100 | 0 | 0 | 0,167 | 0-1 | 0 | 0 | 0,167 | 0-1 |
Como pode ser visto na Tabela 1 acima, as contagens microbianas totais são reduzidas em 4 logs. Como os padrões microbianos da Farmacopeia Europeia (EP) para WFI são <10 UFC/100ml [2], a água de alimentação da Osmose Reversa atende aos padrões microbianos WFI antes de passar pela membrana da Osmose Reversa. A redução de Pseudomonas é especialmente significativa, pois este tipo de patógeno constrói biofilme e é tenaz em sua adesão às superfícies e é tipicamente resistente à maioria dos tipos de procedimentos de higienização.
A Tabela 2 demonstra que a água do produto tem contagem total indetectável e nenhuma outra espécie microbiana, o LAL, TOC, metais pesados e Nitrato, todos atendem aos critérios de água WFI.
Table 2: Dados do PQ do produto, amostrados ao longo de um período de doze (12) meses
Contagem total Micro UFC/ml | E.COLI UFC/100ml | Pseudomonas UFC /100ml | Coliformes UFC /100ml | Fungo UFC/100ml | Endotoxina (EU/mL) | TOC (ppb) | Metais Pesados (ppm) | Nitrato <0,1 mg/l | |
Água do produto | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | <0.005
|
<50 | <0.1 | <0.1 |
Critérios WFI | <10cfu/100ml | <1cfu/100ml | <1cfu/100ml | <1cfu/100ml | <1cfu/100ml | <0.25 | <500 | <0.1 | <0.2 |
Número de amostras | 51 | 51 | 51 | 51 | 51 | 12 | Online | 12 | 11 |
Um sistema que utiliza ESR e HOD apresenta vantagens significativas quando comparado aos sistemas tradicionais baseados em produtos químicos e abrandadores. Nenhuma regeneração é necessária, nem quaisquer lavagens ou retrolavagem. Não há produtos químicos nem efluentes.
Como demonstrado no estudo de caso, a água do produto do sistema atende aos padrões de WFI mesmo após meses de operação normal. Nenhum acúmulo de biofilme e crescimento microbiano ocorre durante a operação e quando combinado com higienização total por água quente, o sistema fornece água de pré-tratamento verdadeiramente livre de micróbios.
Este tipo de sistema responde a todas as preocupações das autoridades reguladoras quanto a uma possível contaminação microbiológica. O sistema robusto, se usado para gerar WFI, combina custos operacionais bastante reduzidos com alta confiabilidade. O sistema ESR-HOD economiza água preciosa e retarda o crescimento bacteriano, enquanto fornece resultados altamente confiáveis durante todo o ciclo de vida do sistema.
Referências:
[1] A Bevilaqua, Soli TC. Survey of Pharmaceutical System Users on the Use of Non-distillation system for Production of WFI. Pharmaceutical Engineering. Nov / Dec 2011; 31 (6).
[2] EU Pharmacopeia, WFI monograph. Version 8.
[3] European Compliance Academy (ECA), www.gmp-compliance.org/elements/PDF/WFI_SurveyResults_cons.pdf, 30 March 2011, Page 3
[4] U.S. Food and Drug Administration (FDA), High Purity Water System (7/93), http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/ucm091052.htm
[5] FDA “Guide to Inspections Of High Purity Water Systems”, Chapter 5 “Still”, July 1993
[6] Jochen Schmidt-Nawrot, Revision der WFI-Monographie in der Europäischen Pharmakopöe, Pharmamind, Pharm. Ind. 77, Nr. 11, 1640–1651 (2015)
[7] Pharmeuropa, Reverse osmosis in Ph. Eur. monograph Water for injections (0169), March 2015, Background document for revision of monograph Water for injections (0169), based on the Reflection Paper endorsed by the European Pharmacopoeia Commission at its 146th Session, June 2013
[8] European Compliance Academy (ECA), www.gmp-compliance.org/elements/PDF/WFI_SurveyResults_cons.pdf, 30 March 2011, Page 7
[9] USP 38 General chapter <1231>
[10] Amani Fathei Shaeikh, PhD Thesis on “Biofouling of high purity Water Systems”, Dublin City University, Chapter 1.4.2
[11] Jane Kucera, Reverse Osmosis, Industrial Applications and Processes, Wiley, Chapter 3.10
[12] Nissan Cohen, Shlomo Sackstein “Chemical and Media-Free Pretreatment for Biopharma RO”, Pharmaceutical Engineering, Vol 34, No 4, July/August 2014
[13] Barry Collins, Gary Zoccolante, “Dechlorination in Pharmaceutical Water Systems”, Central Canada Chapter, Engineering Pharmaceutical Innovation, February 2007, Volume 4, Issue 3
[14] Dr. Mark Wilf, “Alternative Dechlorination Methods in Reverse Osmosis Applications”, Pharmaceutical Engineering, September/October2013, Volume 33, Number 5
[15] Michael J. Watts, Karl G. Linden, “Chlorine photolysis and subsequent OH radical production during UV treatment of chlorinated water”, Department of Civil and Environmental Engineering, Duke University, Box 90287 Hudson Hall, Durham, 11th May 2007
[16] Uri Levy, Ph.D. and Ori Demb, “Queries Regarding Short-Wavelength Dechlorination” Internal Documentation, Atlantium, October 12, 2010